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印度劳拉替尼在重排非小细胞肺癌中的机制

  ALK TKI在ALK重排非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中已显示出显着优势。但是,几乎所有患者都会在一线ALK-TKI后经历疾病进展。即使疾病状态非常差的患者,使用第三代ALK-TKI劳拉替尼治疗也可能对疾病进展产生重大的临床影响。在这里,我们回顾了两例转移性ALK重排NSCLC的临床病例,这些病例已通过第一代ALK抑制剂控制了肺部疾病。然而具有严重神经系统症状的中枢神经系统疾病进展迅速。用第三代ALK-TKI洛拉替尼进行治疗可导致两名患者快速进行放射学和临床脑反应。劳拉替尼可以克服ALK对克唑替尼的耐药性,目前的病例提示劳拉替尼在快速进展的脑和软脑膜转移患者中具有潜在作用。
  一小部分(3%–13%)患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者会发生间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。在过去的几年中,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在ALK重排的NSCLC的治疗中显示出显着的优势,克唑替尼,第一代ALK抑制剂,在ALK重排的NSCLC中具有重要的活性。克唑替尼组的无进展生存期(PFS)为10.9个月,铂类化疗组为7.0个月。克唑替尼的总缓解率(ORR)为74%,而化疗为45%(95%CI 37%至53%)。
  然而,大多数NSCLC患者在一线治疗中使用克唑替尼治疗期间会经历中枢神经系统疾病的进展。用更有效和选择性更高的下一代ALK-TKIs进行的治疗在未进行克唑替尼治疗和耐克唑替尼治疗的ALK重排NSCLC中均表现出卓越的活性,并具有血脑屏障的优异渗透能力。色瑞替尼,布加替尼和阿来替尼是选择性的第二代ALK-TKI,并且比克唑替尼对天然ALK蛋白的效力更强,并且能够抑制网闸突变。在大多数试验中,克里唑替尼治疗后这些ALK抑制剂的客观缓解率似乎相似。ASCEND -1试验显示,在克唑替尼治疗下进展的患者中,色瑞替尼的颅内ORR为56%(95%CI为45%至67%),无进展生存期为6.9个月。
  根据I / II期试验,克唑替尼预处理的患者中布加替尼的ORR为71%(95%CI 59%至82%),总中位PFS为13.4个月。就在2018年美国临床肿瘤学会上发表的ALEX试验中,将未经治疗的ALK重排的NSCLC中的艾来替尼与克唑替尼进行比较,显示艾来替尼的PFS为34.8个月(95%CI 17.7至无法估计),而克唑替尼10.4个月(95%的CI 9.1至12.9),使阿来替尼成为ALK重排NSCLC一线治疗的首选药物。
 

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