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CNS病变在进展之前最初对印度劳拉替尼的反应

  现在描述了对许多不同的获得许可的下一代抑制剂产生抗药性的机制,其中一些涉及特定的ALK激酶结构域突变。劳拉替尼是一种高效的选择性ALK抑制剂,已被证明对大多数已知的ALK具有活性激酶结构域突变并具有显着的CNS渗透作用。在最近的I / II期研究中,劳拉替尼在接受至少一种先前ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者中表现出强大的临床活性,其中大多数人接受了严格的预处理并患有CNS 。
  在接受过两种或两种以上先前ALK抑制剂治疗的患者中,ORR(可能包括CNS和CNS外靶病变的数据)为69%,颅内ORR为68%。但是,该数据集仅包括8例接受过劳拉替尼作为其最新TKI的患者,其中3例有反应,而没有有关患者接受的布加替尼剂量或这些反应是否在CNS和/或ExtraCNS部位或疾病。
  由于在这种情况下,CNS病变在进展之前最初对劳拉替尼有反应,因此劳拉替尼仅不能单独渗透到CNS中并不是导致CNS后期发展的唯一原因。相反,在劳拉替尼上的CNS进展可能反映了ALK阳性CNS疾病的生物学变化,例如100mg的劳拉替尼而不是布加替尼的300 mg可以在大脑中克服它。由于单独的ALK抑制剂表现出活性,因此似乎不太可能使用第二种驱动器,而是可以通过CNS中特定ALK突变的出现来解释其增长。
  鉴于缺乏全身性进展,该突变可能是在全身暴露时对劳拉替尼仍然敏感的突变,或者可能仅存在于中枢神经系统中,但只有潜在的劳拉替尼的中枢神经系统浓度更高和/或对此的半数最大抑制浓度(IC50)其机制比使用布加替尼的机制低,可以有效地抑制大脑内部的活动。例如,已经描述了表现为G1202R的全身性病变既对劳拉替尼敏感,又是某些患者对劳拉替尼产生耐药性的可能机制,这表明标准剂量的劳拉替尼产生了全身暴露,可主动抑制该突变。
  在某些患者中,全身暴露可能足够高以覆盖这种突变,而在其他患者中则不是。因此,即使中枢神经系统布加替尼的暴露量甚至比全身暴露量稍低,这种突变也可能在中枢神经系统中出现。尽管在这种情况下未评估过CNS药物水平,但劳拉替尼与布加替尼不同,它不是P-糖蛋白(PgP)的底物,因此不受该机制的药物外排作用,可能导致更高的CNS暴露量。可以考虑在将来探索脑脊液(CSF)中的游离DNA,以研究在这种情况下特定CNS突变的存在,但不幸的是,在这种情况下,无法获得来自肿瘤或CSF的CNS衍生材料。
 

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